Unbending Notes
说说中药注射剂（12）屠呦呦的化药青蒿素难避不良反应
［引子］
2011年9月,屠呦呦教授因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命获得拉斯克奖和葛兰素史克中国研发中心“生命科学杰出成就奖” 。当时我组织了一批介绍她的研究成果文章，系统地阅读了各方面的材料。
2015年10月5日下午5点30分,屠呦呦教授获得诺贝尔生理学或医学奖，理由是她发现了青蒿素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。她成为首获科学类诺贝尔奖的中国人消息公布后半小时内，我写了一篇评论，不久，此文上了“光明网”大头条。
本人写一篇评论上了 “光明网”大头条
这篇题为《屠呦呦获得诺贝尔奖是世界给中华医药的****肯定》（http://w.org.cn/user1/4/archives/2015/3678.html）此文分三个小部分：
1、屠呦呦在四年前已经获“拉斯克奖”
2011年度“拉斯克奖”评审委员会认为，屠呦呦教授领导的团队将一种古老的中医疗法转化为最强有力的抗疟疾药，使现代技术与传统中医师们留下的遗产相结合，将其中最宝贵的内容带入21世纪，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命。“在人类的药物史上，一项能缓解数亿人疼痛和压力，并挽救上百个国家数百万人生命的发现的机会并不常有。”斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员会成员露西·夏皮罗在讲述青蒿素发现的意义时说。夏皮罗表示，青蒿素这一高效抗疟疾药的发现很大程度上归因于屠呦呦及其团队的“洞察力、视野和顽强信念”，屠教授的工作为世界提供了过去半个世纪里最重要的药物干预方案。
2、青蒿素是中国传统医学给人类礼物
屠呦呦在2011年获得“拉斯克奖”发表的获奖感言中表示，青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物，在研发的最关键时刻，是中医古代文献给予她灵感和启示，提醒生命科学工作者不要忘记中医药这座传统宝库。她表示，这个项目属于中医药集体发掘的一个成功范例，是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。
晋代葛洪《肘后备急方》治寒热诸疟方记载：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”这不仅是祖国医学而且也是世界医学史上用青蒿治疟的最早记载。这一记载为近代药理研究提出了宝贵线索。1971年中医研究院的科研人员屠呦呦等在读这段文字时得到启发而制成抗疟药青蒿素，其中为了提取过程也费尽周折。
屠呦呦制成抗疟药青蒿
3、屠呦呦获得诺贝尔奖是世界给中华医药的****肯定
最早治疗疟疾的药物是奎宁，一种取自于金鸡纳树树皮的药物。1934年科学家合成了疟疾特效药之一氯喹，因其毒副作用至少被搁置了10年，直到二次大战期间，美国进行的临床实验表明氯喹是一种非常有效的抗疟药物，1947年才被引入临床实践，用于预防和治疗疟疾。遗憾的是，后来又出现了一些对氯喹产生抗药性的疟原虫。半个世纪来，中国中医研究院研究员屠呦呦和她的团队发现了青蒿素，取代了副作用很大的治疗疟疾药传统获物奎宁，因为奎宁有催产作用孕妇禁用，可通过胎盘，引起胎儿听力损害及中枢神经系统、四肢的先天缺损。哺乳期妇女慎用。奎宁对于哮喘病人、心房颤动及其他严重心脏疾患、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、重症肌无力、视神经炎患者均应慎用。奎宁对心肌病及孕妇禁用。用奎宁治疗脑性疟疾是危险的，对奎宁过敏者用此药有危险性。
世界卫生组织（WHO）在对全世界抗疟工作进行总结和分析后，认为使用单方青蒿素易使疟原虫产生耐药性，提出了停止使用单方青蒿素，改用复方青蒿素的建议。而且更重要的是青蒿素类药物副作用小，仅建议妊娠早期妇女慎用。
目前，我国生产的青蒿素已经被世界卫生组织（WHO）列入“基本药品目录”，成为第一线的抗疟药。这是中国开发的新药走向世界的开始。而且药效接近的人工合成青蒿素也陆续推出市场。
诺贝尔医学奖今年终于颁给85岁的中国女药学家屠呦呦研究员，尽管这个奖来得有些迟，但是，屠呦呦获得诺贝尔奖是世界给中华医药的****肯定，是给中国中医药借力“一带一路”走向世界的一个最给力点赞，值得所有支持、热爱中国中医中药的人欢呼与庆贺！
青蒿素中英文对照简介
（2012年版本，出处：https://wenku.baidu.com/view/416e49e6aeaad1f346933fc0.html?from=search）
Artemisinin is the most recent anti-malaria drug developed from plant-based traditional medicine. It is isolated from the leaves and flowers of Artemisia annual. (Compositae), commonly known as the sweet wormwood, a cousin of tarragon. Indigenous to China, the extract of this plant is traditionally known as the Qing Hao. It has been used to treat malaria in China for over 2000 years. Its active component, Artemisinin, was first isolated in 1970s by Chinese scientists. Unlike Quinine and Chloroquine, this compound is non-toxic rapid in effect, and safe for pregnant women. Furthermore, it is effective against chloroquine-resistant Plasmodium falciparum malaria and in patients with cerebral malaria. It kills the parasites directly so parasitemia is quickly controlled. This work was confirmed by WHO in Africa and other parts of Southeast Asia.
近年来，从传统草本药物中提炼出来的青蒿素成为抗疟疾的常用药物。它是一种从青蒿属植物中分离出来的药物。青蒿属植物亦属于菊科，人们通常就把它称之为青蒿，是龙蒿的同类。 在中国，此类植物的提炼物传统上也被称为青蒿。 它在中国被用来治疗疟疾已有两千多年历史。 青蒿的活性成分，也就是青蒿素也是由中国科学家在二十世纪七十年代首次分离出来的。 这种物质不像奎宁和氯喹，它是无毒的，而且见效快，孕妇使用也很安全。 不仅如此，在对抗抗氯喹的恶性疟原虫疟疾以及治疗脑疟疾患者上使用此药，效果也很显著。 它可以直接有效的杀死寄生虫从而迅速控制寄生虫血症。 世界卫生组织已经在非洲和东南亚部分地区验证并确认了其控制寄生虫血症的效果。
Artemisinin is an endoperoxide of the sesquiterpene lactone. The structure of this compound is too complex to be synthesized effectively. Artemisia is also found in many parts of the U.S., abundantly along the Potomac River in Washington, D.C., but the drug content of these varieties is only about half that of the Chinese variety, Currently, the WHO and the U.S. are jointly engaged in the cultivation of Chinese Artemisia for worldwide use. This recent development offers renewed hope for using traditional medicine to provide new drugs for future medicines.
青蒿素是倍半萜烯的一种内过氧化物， 这种物质由于其极复杂的结构，因此很难被有效合成。 虽然在美国许多地区尤其是华盛顿特区的波多马克河岸也生长着大量艾属植物，但是其药物成分只有中国艾属植物的一半。因此，目前世界卫生组织和美国正联手致力于中国艾属植物的培育，使其早日在世界范围内被广泛应用。 近来的研究成果给未来医药使用传统药物作为新药补给重新带来了希望。
百度百科“ 青蒿素”词条
青蒿素治病由中药到化药也避免不了不良反应
百度百科“ 青蒿素”词条详细地介绍了青蒿素治病的细节，大家可以去这里阅读：https://baike.baidu.com/item/%E9%9D%92%E8%92%BF%E7%B4%A0
这里选摘其中与本文主题有关部分内容：
青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，由中国药学家屠呦呦在1971年发现。 它的茎中不含药青蒿，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞-10（3H）-酮。分子式为C15H22O5。属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。
青蒿素是从黄花蒿茎叶中提取
青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。抗疟疾作用机理主要在于在治疗疟疾的过程通过青蒿素活化产生自由基，自由基与疟原蛋白结合，作用于疟原虫的膜系结构，使其泡膜、核膜以及质膜均遭到破坏，线粒体肿胀，内外膜脱落，从而对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏。
根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2.4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。因此，很多非洲民众尊称其为“东方神药”。
此外青篙素在其他疾病的治疗中也显示出诱人的前景。如抗血吸虫、调节或抑制体液的免疫功能、提高淋巴细胞的转化率，利胆，祛痰，镇咳，平喘等。
化学合成青蒿素过程
化学合成: 化学合成青蒿素难度极大，1986年，中国科学院上海有机所以R(+)一香草醛为原料合成了青蒿素，国外也有类似工作，反应以(-)- 2-异薄勒醇为原料，通过光氧化反应引进过氧基，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。但过程均过于复杂，尚未显示出商业的可行性。
药理学 : 与以往的抗疟药物不同，青蒿素抗疟机理的主要作用在通过对疟原虫表膜线粒体功能的干扰，导致虫体结构的全部瓦解，而不是借助于干扰疟原虫的叶酸代谢。具体药理作用分两步：活化，青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基；烷基化，第一步所产生的自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能死亡。
用法之治疗用量：
① 控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂：首次 1.0g，6～8h后0.5g，第 2、3日各0.5g。栓剂首次 600mg，4h后 600mg，第 2、3日各 400mg。
② 恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2个月每次0.1g，每日3次，第 3个月每次 0.1g，每日 4次。
直肠给药：1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。
深部肌注：首次200mg，间隔6～8小时后再肌注100mg，第二、三日各肌注100mg，总量500mg；肌注300mg/日，连用3日，总量900mg。小儿15mg/kg，按上述方法3日内注完。
口 服：首次服1g，间隔6～8小时后再服0.5g，第二、三日各服0.5g。3日为1疗程。
副作用：
1、有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。
2、 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。
3 、个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。
4、 妊娠早期妇女慎用。
青篙素治病救人功勋卓著
大家都见到青篙素治病救人的报道，据新华社2015年10月6日《援非中国人：西药副作用大 多亏青蒿素救命》一文报道：
《援非中国人：西药副作用大 多亏青蒿素救命》
中国水利水电建设集团公司加纳布维项目部，“在布维水电站建设高峰期，中国工作人员有300多人，基本上都打过摆子。那时每月都有二三百人次发病，每天都有好几例，有的人一个月打两次摆子 。”陈秋敏说，项目部有自己的医院，常备国产青蒿素 ，从2008年扎营到2014年，共有2400多人次来治疗疟疾。后来项目部的业主，即加纳布维管理局的常驻官员，也常来项目部医院治疟疾。“这么说吧，在西非的时候，大家都觉得手里有了青蒿素，就有了安全感 。”
“那感觉就像一会儿进了冰窟窿，一会儿又进了蒸笼。疟疾发作时，通常头晕没精神，腰酸背痛，浑身关节疼，有时还会上吐下泻 。”“青蒿素有立竿见影的疗效，每次打完5支青蒿琥酯注射剂（大家注意这是一种青蒿针剂）后，烧退了，其他症状也减轻了好多 ，”
在加纳特马市的纳比塔医院开了一个中国诊室，行医10多年从事中医药治疗推广的徐勤伟介绍说，有一名从中国来的女士在离加纳首都阿克拉近300公里的库马西工作。某日她突发高烧并很快昏迷，库马西的医院初步诊断为脑部疾病却没有更好的疗法。徐勤伟得知后，让患者家属连夜带着昏迷中的这位女病人赶到特马市。面对已昏迷近5天的病人，他马上用青蒿素进行输液（大家注意这是输液），同时以口服药剂治疗。不久，病人症状缓解，经过７天治疗该病人渐渐康复。“后来她又回国休养了两个月，现在完全好了，”徐勤伟说。
包国明是中国土木工程集团驻尼日利亚的随队大夫。他告诉记者，该公司从1996年开始一直用蒿甲醚注射液（大家注意这是另一种青蒿针剂）治疗包括恶性疟疾在内的多种疟疾，患者基本都能痊愈 。
疟疾是威胁人类生命的一大顽敌，与艾滋病和癌症一起，被世界卫生组织列为世界三大致死疾病之一。在青蒿素问世和推广前，全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少100万人死于此病。但如今以青蒿素类药物为主的联合疗法已成为世卫组织推荐的抗疟疾标准疗法。尤其在疟疾重灾区非洲，青蒿素已拯救上百万患者的生命。
青蒿素的不良反应确实存在
大家留意到百度百科“ 青蒿素”词条，才知如原来是中药（片剂和中药注射剂）的青蒿素，获得诺贝尔奖的青蒿素却是化药合成的青蒿素。其中，对严重恶性脑型疟疾只有采用肌肉注射剂，也会出现“注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块”，而过敏副作用的报道。
《注射用青蒿素的药理作用及不良反应》
“家庭医生在线”在2016年2月19日有一篇题为《注射用青蒿素的药理作用及不良反应》 （http://www.familydoctor.com.cn/medicine/a/201409/705754.html） 提到：
青蒿素是一种速效抗疟药，作用于疟原虫红细胞内期，适用于间日疟及恶性疟，特别是抢救脑型疟。其退热时间及疟原虫转阴时间都较氯喹短。但是是药三分毒，用药治疗的同时也可能产生各种不良反应。注射用青蒿琥酯的适应症为用于脑型疟及各种危重疟疾的抢救，对间日疟和恶性疟原虫，包括耐氯喹虫株的红细胞内期无性生殖体有强大而快速的杀灭作用，可作为间日疟和恶性疟的治疗药。但对红细胞前期和红细胞外期无效。
注射用青蒿琥酯一般无明显不良反应。少数病例出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，但不严重；水混悬剂对注射部位有轻度刺激；个别患者可出现一过性氨基转移酶升高及轻度皮疹。
动物毒理实验表明注射用青蒿琥酯有一定的胚胎毒性，表现为胚胎吸收，因此孕妇慎用。
［小结］
从获得诺贝尔奖的青蒿素是“化药合成青蒿素”存在药物不良反应，说明同之前的“青蒿素中药注射剂”存在药物不良反应的情况是一致的，这个同药物是植物提取的还是化药合成的关系不大。
所以，有一些人及一些媒体、自媒体本身缺乏临床证据，忽略了每一种药的临床反应现实，专门选择性地挑剔中药注射剂问题，显然是别有居心的？
如果不是，请用“化药合成青蒿素”的不良反应问题做一个证伪，找个平台打一打？ 如何！
本文是本人以自已的专业背景、历史事件、所见所闻，表达个人对这个问题的第三只眼睛看法。文责自负，欢迎注明“沈阳（sz1961sy）”转载。
沈阳（sz1961sy）
0:15 2017-10-5 写于北京家中
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《中药注射剂系列》（http://w.org.cn/user1/4/subject/338.html）