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钟成梁: 腰痛宁有效性 安全性和经济学评价研究

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钟成梁: 腰痛宁有效性 安全性和经济学评价研究

2016-02-23 13:44 来源:光明网  我有话说
2016-02-23 13:44:09来源:光明网作者:责任编辑:孟圆


  光明网讯(记者 沈阳)中国中药协会与颈复康药业集团1月9日在北京会议中心举行共同举办的“腰痛宁胶囊上市30年成果发布会”。

钟成梁: 腰痛宁有效性 安全性和经济学评价研究

钟成梁老师在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上报告 沈阳 摄影

  出席会议的国内中医药界专家学者、药品临床试验机构人员、临床医生近200余人,会上大家分享了腰痛宁胶囊上市再评价工作的各项研究成果。腰痛宁胶囊是颈复康药业集团有限公司自主研发的中药复方制剂,自1985年批准上市以来,已在临床使用整整三十年,惠及患者上亿人次,受到了广大医生和患者的青睐,被列为国家中药保护品种、国家医保品种,是治疗肢体关节疼痛不可或缺的药物。

  会议的第二位做报告的是天津中医药大学第一附属医院的钟成梁老师。他是医学硕士,统计学博士,也是博士后。钟成梁任职于天津中医药大学第一附属医院临床流行病学研究室,兼任天津医学会临床流行病学分会常委、天津中西医结合学会中药临床药理专业委员会青年委员。主要从事药物临床评价方法学研究和中药临床试验工作,在儿科中药临床评价技术平台建设、临床试验方法学研究、临床试验流程管理、数据管理和统计分析、信息化平台建设以及重大新药创制,积累了丰富的实践经验。钟成梁老师报告题目是《腰痛宁胶囊治疗腰椎间盘突出症和腰椎骨性关节炎有效性、安全性和经济学评价研究》。

  下面是钟成梁老师在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上报告的发言内容:

一、药品上市后评价的主要内容

首先我们看一下为什么上市后评价,上市后评价做什么?

毫无疑问出于企业,出于研究者,出于各个使用环节的患者而言,我们都希望得到一个具有竞争力的品种,那么怎么样来评判具有竞争力的品种呢,似乎国内外都有争论,那我们可以看一下,引领医学潮流的是怎么看这个事情的。

我们现在选一个比较有代表性的是美国癌症学会的,2015年美国临床癌症学会发表了一个癌症治疗方案的价值评估方向,这个框架现在是征求意见,他认为对一个治疗方案而言,有价值的有三个主要方面,毒性、临床受益和费用。也就说,从美国的观点而言,对于一个有价值的治疗方案,不再仅仅关注它的有效性,安全性,对于它的使用成本也是从一个逐渐被加重逐渐获得更高关注的一个点。

那么,对于企业而言,一个品种关注于什么,在中药蓬勃发展的今天,上市后的品种面临更多同质化的竞争,还有类似品种在市场上进行。那么如何让自己的产品具有更强的地位,更具有竞争力,为患者提供更好的医疗服务。也就说怎么实现突围,从拼价格,残酷的红海迈向蓝海,怎么达到商业的成功,达到品牌价值的实现,就是品牌竞争力。

说到品牌竞争力似乎是很抽象的东西,我们来看一下对药品而言,一个品牌的竞争力,如果我们接纳美国癌症学会的一个观点,至少对一个药品而言,它的品牌竞争力,至少可以有三个方面组成的:有效性、安全性和成本。

也就说如果我们期望评估一个药品它是否具有竞争力,那我们毫无疑问我们可以进行的有效性、安全性和经济学的评价,当然就像胡思源教授指出的一样,上市后再评价是具有多种形式的,它并不意味着你在每个研究中间都需要进行这三个部分的研究,根据它的整体研究不同,我们有侧重点,选择不同的方式不同的组合,我这个地方选的“桃园三结义”的一个图片,这是三,我个人有英雄情节、这个三国中间最有战斗力的团队,每一个人都展现了不同的能力,但是他们在一起的话,展现了更大的能力。

用他来比喻整个药品上市后再评价的过程,根据不同的需求以及进行不同的组合,最终我们希望能够证明品种的有效、安全、经济,为中药大品种培育,为药品进入医保基药的目录提供证据,为药品管理委员会的凭证提供参考证据,为临床医生的使用提供证据。说到底我们整个上市后的研究都是希望为品种各个环节提供一个证据,只有提供了证据,我们才能展现品牌的价值,才能实现企业价值的同时为患者实现更好的医疗方案。

二、腰痛宁胶囊上市后再评价研究设计

基于这个目的、由承德颈复康药业集团发起,天津中医药大学第一附属医院牵头,国内多家临床医疗机构共同完成的腰痛宁胶囊上市后再评价研究,涵盖了本品的有效性、安全性和经济学等评价,它的目的是期望指导促进优化腰痛宁胶囊的临床使用,保障患者利益,同时促进提升本品的社会效益与经济效益,在整个研究之前,我们进行了一系列文献的回顾,相关资料的准备,包括文献的调研等等。整个的研究基于腰痛宁胶囊的功能主治,包括它的文献报道,前期的研究结果等等进行设计的。与各位分享两个不同适应症的一个上市后再评价的情况,这两个适应症分别是腰椎间盘突出症和和腰椎骨性关节炎,这两个适应症分别进行了有效性、安全性和经济学的评价,他们都是基于RCT(随机对照试验)设计的,它的设计的整个框架非常类似,我将着重介绍腰椎间盘突出症的一个设计的方案。

首先第一部分腰椎间盘突出症基于RCT(随机对照试验)的有效性与安全性的评价。它的目的是评价腰痛宁胶囊治疗腰椎间盘突出症寒湿瘀阻证的止痛与功能改善的情况,论止痛而言我们采用的指标是疼痛的VAS评分(visualanaloguescale,VAS,视觉模拟评分法,用于疼痛的评估体系)和止痛的起效时间,对于功能障碍ODI指数(英文 Oswestry disability index-缩写,功能障碍指数)以及基于ODI的一个等级疗效,同时也要观察腰痛宁胶囊临床使用的安全性,包括不良反应的症状,一般的体检项目。

它的研究设计的话,采用RCT的随机、盲法、阳性药对照、多中心临床研究,共入组360例患者,其中对照腰痹通120例,6粒组腰痛宁胶囊120例,4粒组腰痛宁胶囊120例,采用的是第三方评价。

受试者选择在参考说明书的情况下,制定了严格的搜治和筛选标准,治疗方案的话,各组使用相应的治疗方案,疗程四周然后研究过程中间可以给予对乙酰氨基酚治疗,只有疼痛难忍情况下可以给予,不能使用其他的可以治疗腰椎间盘突出症的中西药物,它的观察指标,疗效性的指标、安全性的指标分别列的很详细,其中疗效性的指标是疼痛的VAS评分,分别在基线两周四周的点进行一个评估,而止痛的起效时间是以天为单位。ODI的指数是分别在基线两周四周,然后ODI的疗效也是安全性的评价主要以不良事件不良反应的发生率,同时重点观察他的症状体征,这个症状体征是已经被报道的不良反应的一些情况,然后实验室的一些情况。

三、腰痛宁胶囊上市后再评价有效性结果

我们先来看一下它的有效性评价的结果,对于VAS疼痛评分这个是不同访视点的VAS评分均值和标准差,我们会看到随着时间的进程中,基线两周、四周,随着时间的进程各组的VAS疼痛评分的均值都有下降,然后这是4粒组,这里对照组,这里6粒组,他们评分在两到四周时候都有差值,统计学差异,其中在两周四周的时候我们都可以看到6粒组的均值要低于4粒组,要低于对照组,那我们看到差异反映主要情况,基线在四周的时候,下降****的是6粒组,其次的是4粒组,最后的是对照组这意味着6粒组的腰痛宁它下降疼痛均值评分下降最多,它对疼痛改善力度是****的。其次的是4粒组,最后的是阳性组。那对于为了更好的展现它的变化情况,我们对这个疼痛的评分进行了一个斜方差分析结果,协方差分析结果也展现了同样的一个差异,就说进行校正以后的VAS疼痛的评分,它的均值也展现了6粒组下降最多,其次是4粒组,对照组下降最少。刚才介绍的是静息疼痛的评分变化情况。而对活动痛的评分情况变化也是与之类似,也是随着时间的进展各组的评分都有下降,但是6粒组下降大于4粒组大于对照组。第四周的时候6粒组下降的评分均值是3.8左右,4粒组是3.5左右,对照组只有2.8,它们之间具有统计学差异的。

同样的对于这个指标我们也进行了协方差分析结果,经过校正之后的下降均值也是展现同样的趋势,6粒组下降大于4粒组,下降大于对照组,也就是意味着对于疼痛的指标不管是静息疼痛还是活动疼痛,腰痛宁6粒组的改善都要优于4粒组,更要优于对照组。

四、腰痛宁上市后再评价相关指标

1、疼痛改善

疼痛的改善反映了疗效的一部分,那么在疼痛的起效时间上面,各组之间有没有什么关系呢?

我们这里定义的疼痛起效指的是用药后疼痛评分降低一分,且不再反复所需要的时间,我们可以看到6粒组的中位时间是6天,4粒组的中位时间是七天,阳性对照组的中位时间是十天,6粒组的中位时间要小于4粒组要小于阳性对照组,也就意味着6粒组在更快的时间达到疼痛的起效标准,其次是4粒组,阳性对照组达到疼痛的起效标准最慢,这张图上展现的就是这样的一个变化趋势。其中红色的线条反映的是6粒腰痛宁胶囊组,黑色的线条反映的是4粒组,蓝色的线条反映的是对照组,我们可以看到这张图上面红色的线条6粒组更快的发生了下降,由于达到起效人数和时间更短,其次的是4粒组黑色的线条它几乎是重叠,但是我们可以看到白色略微比它要低一点,蓝色的对照组它与前两个线条不同,它的起效时间会更慢一点,刚才反映的是静息痛,而活动中的情况也与之类似,但是在活动中的改善中间,6粒组和4粒组中位时间分别是7天,两个相等的,而对于阳性对照组是11天,我们可以看到6粒组、4粒组在疼痛的起效上面是几乎重合的,而对照组与它分离明显的会更落后的,我们就可以认为对于活动中的改善情况而言,6粒组4粒组是一样的,而它们的时间是短于对照组就意味着6粒组4粒组的起效时间都要优于对照组。这是前面的VAS疼痛评分的改善和VAS疼痛的起效时间,反映的对疼痛的改善情况,那么对腰椎间盘突出症的患者,他的功能障碍也是一个研究者关注的指标。

2、功能障碍改善

对于功能障碍的改善情况是什么样子的呢?

我们可以看到首先我们选用的是国内外较为公正的ODI样本,ODI指数,我们看到与疼痛的改善情况类似,ODI的指数在各个时间点也发生了下降,而与基线比较的时候,它的下降差值可以看到,下降最多的不管是两周还是四周,下降最多的都是6粒组,6粒组在四周下降了将近30%,而四粒组下降的约26%的样子,对照组下降的是不到21%,也就说对于ODI指数而言,6粒组腰痛宁的胶囊它下降值要高于4粒组,要高于阳性对照组,它的疗效6粒组会更好。

同样的为了评价ODI指数改善情况,我们也对它进行协方差分析,经过校正之后的ODI指数的下降均值,与刚才简单的差值也反映了同样的趋势,6粒组下降的差值更大,其次是4粒组,对照组下降差值最小。ODI指数根据不同的等级我们可以把它划分为优、良、可、差四个等级,我们分别对于不同的基线点,两周、四周进行一个评估,我们可以看到在两周、四周的时候,它的腰痛宁组的优秀率都是高于对照组的,当我们看到在两周的时候,似乎是四粒组优秀率更高一点,但是对于四周而言,4粒组、6粒组优秀率差不多都是在80%左右,都是高于对照组,都是高于约12%个百分点,对照组是73%左右,刚才反映的是有效性的情况。

3、不良事件发生率

那么对于案例性的情况而言,RCT的研究,到了患者是发生360例患者发生17例不良反应和不良事件,其中4粒组发生率是2.5%,对照组是6例发生率5%左右,6粒组是8例发生率是6.67%,在发生不良事件的患者之间,16例被判断为不良反应,4粒组不良反应发生率是2.5%,对照组的不良反应发生率是5%,6粒组不良反应发生是5.83%,不管是不良事件的发生率和不良反应的发生率来比较都没有统计学差异,而且我们对于报道的不良事件,不良反应进行了一个仔细的分析,发现在本次研究中间,研究者报道的不良反应,均在文献及说明书的使用范围内,未报道严重的不良事件,未报道罕见的不良反应。

而对于整体的安全性其他指标,包括实验室相关指标,理化指标,血尿便常规,我们进行了逐一分析,各项指标运转进行了比较,发现差异没有统计学意义,而生命体征的变化情况也是没有统一的差异,所以在安全性方面没有发现6粒组、4粒组和对照组之间存在明显的不同。我刚才向各位汇报是腰椎间盘突出症有效性和安全性的评价。

五、腰痛宁治疗腰椎间盘突出症经济学评价

它的另外一部分经济学的评价情况是怎么样的呢?

经济学评价我们期望在RCT的基础上,对腰痛宁胶囊治疗腰椎间盘突出症进行药物经济学的评价,我们将进行成本效果分析比较,腰痛宁胶囊和腰痹通胶囊在治疗腰椎间盘突出症寒湿瘀阻症临床应用的经济学的价值,我们是从全社会的角度采用混合型设计,为腰痛宁胶囊和腰痹通胶囊治疗腰椎间盘突出症进行药物经济学评价,比较治疗方案的成本效果,以期得到更安全有效经济的治疗方案,减轻患者的疾病负担,优化资源配置,为腰椎间盘突出症的临床治疗方案的选择提供参考依据。

受试者的选择与前面的有效性案例评价是类似的,它的数据来源是跟前面的有效性安全性RCT研究是同时展开的,为了方便经济学的数据的采集的需要,我们使用了不同的一个数据库,更加简单,但是更方便更一致采集数据,最终选择SAS进行分析。它的治疗方案也是类似,那么评价效果本研究进行一个成本效果分析,那么效果的指标有哪些呢,我们从RCT研究中间选择了更能反映他的疾病的一些作为效果指标,选择了活动痛VAS评分,活动痛的起效时间,以及ODI指数作为项目指标。

经济学评价进行的是成本效果分析,那么成本指标有哪些呢?

首先要确定的就是成本,医学评价中间的成本包括直接成本,间接成本和隐形成本,本研究是混合型的设计,所以在RCT的数据中间很难获得间接性的成本相关,而隐形成本的计算和转换是非常困难的,所以为了避免数据的偏移,我们本研究是从全社会的角度出发,计算是直接医疗成本,其中直接医疗成本包括是我标注了红色的部分,以及黑色的部分,其中这7项目之间,直接成本12345总成本,及临床实验的费用合并药的费用,不良事件相关的处理费用,检测费用和挂号费进入了研究的成本。

其中护理和住院费,因为它是门诊患者所以不需要了。间接成本的话,我们采用全社会的角度,对它的成本按照工薪所在地的月平均工资水平,甚至根据社保有相关的资料显示的可以得到的,我们以它的消耗的时间来计算它的间接成本。

那采集方式是,我们对于合乎标准,参加临床实验,可以纳入临床试验的患者通过病例的资料,市场调查,医院调查获得相应的资料。再已获得数据的基础上采用成本-效果分析,对它进行经济学评价,最终的评价结果以增量成本-效果比,ICER来表示,这个比的一个非常简单成本效果,简单而言当这个值越大的话,也就意味着它的成本-效果变化的情况。经济学评价一个入组情况,基线特征没有什么特殊的。那么健康产出我们可以看到也就是治疗的效果,腰痹通对照组在疼痛起效时间,以及ODI的指数改善情况,是明显低于腰痛宁对照组,也就意味着腰痛宁不管是4粒组还是6粒组,它的健康产出都要高于腰痹通对照组。

那么对成本而言是怎么样的呢,我们看到人均的成本腰痹通组是最高的,其次是腰痛宁的6粒组,其次是腰痛宁的4粒组,因为在成本的计算中间还包括了使用药物的费用,所以6粒组的成本高于4粒组,那么进行成本效果分析之后,我们通过不同的相应指标展现的情况都是我们发现不管是4粒组,还是6粒组它的成本-效果分析,都是腰痛宁胶囊优于腰痹通对照组,我们可以看到不管是VAS疼痛评分还是它的一个整个起效时间都可以展现出腰痛宁组较之腰痹通组都为经济学的优势方案,6粒组也是同样情况,也就是说腰痛宁胶囊组在经济学评价方面,它的经济学评价是优于腰痹通组的,是一个更加经济的一个治疗方案,这是成本-效果分析一个值,为了展现本结果我们进行了一个敏感性分析,对各个指标进行一个相应敏感性分析,对关键指标进行单因素分析,在参与变动情况下,按照经济学评价常见的一个进行20%变动,结果用峰图来表示,这是一个敏感性的评价,我们分别进行了活动痛,起效时间和ODI评分的敏感性的分析,同时对于6粒组我们也进行一个类似的评价。

我们都可以看到在一般的情况下,不管是腰痛宁组(4粒组和6粒组)它都是具有优势的。正如我们刚才介绍的我们强调的是本研究采用的事成本-效果分析,从全社会的角度而言,与腰痹通胶囊比较,腰痛宁不管是低剂量4粒组还是高剂量6粒组在治疗腰椎间盘突出症,在降低活动的VAS评分缩短起效时间,改善ODI指数方面均具有经济学的优势。

我们之所以强调成本效果分析,因为本年度是具有一定的局限性的,是两点,第一点缺乏一定的外部效度,本研究为混合设计,基于严格的RCT设计,同时按照四期临床试验要求,所以它的内部效度是很好的,但是它外推性是相对较弱的,因为它并不像一个临床应用过程中一样,非常的放开,要求研究者可以想怎么用怎么用,我们这个RCT研究还是有一定的限制,所以如果说期望有更外推的结果可以展现的话,意味着需要更加真实条件下一个经济学的研究,结果支持。

同时对经济学研究本研究时间段,仅仅采用了四周的疗程,正如各位所知道的腰椎间盘突出症疗程可能不局限于四周,那么在长期治疗情况下,本药物治疗长期结果是怎么样的,经济学评价结果是怎么样的,我们暂时不知道,所以本研究只能反映四周的情况,但是四周对于本病而言是一个有代表性的阶段性的结果,当然如果我们想回到两个月、三个月将需要进行进一步研究。第三部分本研究的结果是基于成本信息和效果信息基于RCT试验回顾调查获得的,它的数据不全,所以不足以支持成本效用分析,也就说我们的研究技术设计者,因为执行各方面一些瑕疵,不能执行成本效用分析,但成本效果分析而言,可以支撑本研究的结论也就是腰痛宁胶囊在经济学评价方面比对照组而言具有一定的优势,刚才反映的是腰椎间盘突出症的有效性,安全性和经济学评价结果。

那下面第二个反映的腰椎骨性关节炎的研究,也是同样的我先汇报是有效性和安全性评价的结果,其次是经济学评价的结果。因为腰椎骨性关节炎的设计整个的框架和腰椎间盘突出症的框架是非常近似的,所以我将不在介绍设计的细节,着重于介绍结果。包括研究目的也是一个止痛和功能改善的情况,以及安全性,它的设计360例患者,分为成各组由各中心完成,那治疗方案也是四周,疼痛难忍也可以选用对乙酰氨基酚不得使用其他治疗方案,它的观察指标也是从VAS评分、起效时间、ODI指数以及基于ODI指数的等级疗效,安全性的指标也是类似。

六、本研究的结果

那我将着重介绍它的结果,对于腰椎骨性关节炎的患者而言,6粒组、4粒组和对照组他们的疼痛感觉是怎么样的?

我们可以看到随着时间进展,两周、四周各组疼痛的进行VAS评分都有下降,但是6粒组最低,其次是4粒组,最高的是痹痛宁组,那么我们从差距来反映它的变化情况,我们可以看到差值,在第四周的时候,6粒组的差值是3.29,4粒组的差值是3.24,而痹痛宁对照组它的差值只有2.6,也就说改善最高的是6粒组和4粒组,改善最差的是对照组。

也就说,腰痛宁组的不管低剂量组高剂量组对于静息疼痛的改善情况都是要高于对照组,那么为了更好的反映它的变化,我们进行了协方差分析,进行校正以后发现,6粒组下降均值高于4粒组高于对照组,用这个结果与简单差值的结果展现同样的趋势,就是6粒组对于疼痛的改善要优于4粒组,要优于对照组,那么对于活动痛而言是怎么样的情况呢,活动痛而言它反映的趋势与静息痛也是类似的。

我们看到随着时间进展,它的疼痛均值都有下降,各组都有疗效,但是6粒组的最低,其次4粒组,最高的是痹痛宁组VAS疼痛评分越高意味着疼痛越厉害,它的评分改善越大,意味着疗效越好。

我们可以看到对于展现疗效的VAS评分改善情况是怎么样的呢,6粒组最高约为3.53,其次的4粒组约为3.42,而对照组它的疼痛改善只有2.7左右,也就是说6粒组的改善要多于4粒组要优于对照组,同样的我们进行的协方差的结果分析之后,经过校正均值也反映同样的趋势,6粒组最好,其次4粒组,最差的是对照组,那么疼痛的起效时间是怎么样的呢,同样的我们也是选择了评分下降一天几乎反复所需要的时间,我们可以看到起效时间最短是6粒组,其次是4粒组,对照组是最长的,这个时间越短也就意味着更快的达到了起效的标准。

以上反应了同样情况,不同腰椎间盘突出症,腰椎骨性关节炎它的6粒组的效果比4粒组要好得更明显,比对照组要更好,更加体现分明的其中红色的6粒组,红色线条代表6粒组更快的起效标准。而对于活动中情况也是类似,6粒组最好,其次4粒组,最后是对照组,这个曲线也是反映了同样的情况,我们可以通过起效时间可以反映,6粒组起效最快,其次是4粒组,那么改善功能障碍的指标,ODI指数情况是怎么样的呢,ODI指数的一个均值变化情况也是与VAS疼痛评分改善情况类似的,它的差值反映疗效变化下降差值ODI指数。

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《高学敏教授在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上的总结》

《李沈明在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上的讲话》

《胡思源教授汇报腰痛宁胶囊上市后再评价临床研究》

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