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胡思源教授汇报腰痛宁胶囊上市后再评价临床研究

sz1961sy 发表于 2016/2/2 18:23:00 阅读全文() | 回复(0) | 引用通告() | 编辑

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胡思源教授汇报腰痛宁胶囊上市后再评价临床研究

2016-02-02 15:41 来源:光明网药品频道  我有话说
2016-02-02 15:41:06来源:光明网药品频道作者:责任编辑:侯荣彪
 

  光明网讯(记者 沈阳)中国中药协会与颈复康药业集团1月9日在北京会议中心举行共同举办的“腰痛宁胶囊上市30年成果发布会”。出席会议的国内中医药界专家学者、药品临床试验机构人员、临床医生近200余人,会上大家分享了腰痛宁胶囊上市再评价工作的各项研究成果。腰痛宁胶囊是颈复康药业集团有限公司自主研发的中药复方制剂,自1985年批准上市以来,已在临床使用整整三十年,惠及患者上亿人次,受到了广大医生和患者的青睐,被列为国家中药保护品种、国家医保品种,是治疗肢体关节疼痛不可或缺的药物。

  会议的第一个报告人是胡思源教授。他是中医学博士,主任医师,中医儿科博士研究生导师,中药临床评价博士研究生导师,国家中医药管理局第一批“优秀中医临床人才”。现任天津中医药大学第一附属医院GCP机构办公室主任 ,中华中医药学会儿科分会常务委员,中国中药协会药物临床评价研究专业委员会副主任委员 ,世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会和药品上市后再评价专业委员会常务理事。近年来,胡思源教授主要从事中医药临床评价方法学研究和中药临床试验工作,主持完成多项******研究课题。

胡思源教授汇报腰痛宁胶囊上市后再评价临床研究

胡思源教授在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上报告 沈阳/摄影

  下面是胡思源教授在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上报告的发言内容:

  我代表参加临床再评价的39家单位,向大家汇报按四期临床实验标准腰痛宁胶囊上市再评价的临床研究结果。

  我将分研究的背景和基础,研究的设计和研究的结果及结论三方面分别汇报。

  1、国家药品标准和注册前的实验

  我们大家知道这个药品在我们国家标准里面有几个标准,一个是部颁标准,一个是新药标准,还有一个地标转国标标准,主要是这么几个标准,这几个标准基础上的优质品种和优秀品种,那么在这几个标准里边,部颁标准和地标转国标标准几乎都没有进行注册前的实验,也缺少上市后的再评价。那么我们腰痛宁胶囊是部颁标准,也是中国药典标准,那么由于一时的原因也应该是过去没有做注册前的临床验证。

  2、腰痛宁上市后四期标准再评价

  这次咱们颈复康企业李总、王总决定做一个按四期标准的上市后再评价,我觉得是一个非常好的事情,也是非常有魄力的事情。

  上市后再评价主要研究什么呢? 是研究它的安全性、有效性,还有经济学评价。

  在国外,在化药主要的上市再评价是安全性评价,同时也观察一下它的有效性,还有它的药物经济学方面的信息。在中国,特别是咱们中药,刚才讲了由于缺少注册前的临床研究。除了安全性评价之外,它也非常重视它的有效性评价,所以,这一次研究在四期临床实验标准的大框架下,又设计了腰痛宁胶囊两个主要生物病种的RCT来评价它的有效性和药物经济学方面的价值。

  上市后再评价的主要目的是什么? 就是评价药物的效力和风险的关系,实际上上市后再评价是一个动态的过程,它从药品上市那天开始,一直到退市,实际上一直是需要做一个上市后再评价。

  3、腰痛宁胶囊四期临床实验评价

  腰痛宁胶囊有30年的历史,从1985年到2015年,31年历史,那么它现在做一个大规模的、规范的、系统的一个临床评价,我觉得也是一个非常好的事情。

  四期临床实验,咱们是以四期临床实验为标准的上市再评价,四期临床实验和上市后再评价有什么关系呢?

  那么四期临床实验是上市再评价一种方式方法。它一般的是在新药开始上市之后的初期阶段来考察在广泛应用条件下的药物的有效性,发现特殊严重的长期使用时的一些安全问题,同时也进一步评价一下它的有效性。

  腰痛宁胶囊这么多年,虽然没有进行特别大样本的临床研究,也做了相当多的工作。我现在简要介绍一下,一会儿可能企业还要详细介绍。

胡思源教授汇报腰痛宁胶囊上市后再评价临床研究
 

胡思源教授在腰痛宁胶囊上市30年成果发布会上介绍报告内容 沈阳/摄影

  4、腰痛宁胶囊主方和药效评价

  简要介绍一下腰痛宁胶囊它的前几年也是我们收集的也是咱们这次腰痛宁胶囊上市以后再评价的基础。

  腰痛宁胶囊主方是马钱子、土鳖虫、川牛膝、甘草、麻黄、乳香、没药、全蝎、僵蚕和苍术,据反映这个药效果很好,在临床对于止痛改善有很好的效果,它的功效主治呢,是消肿止痛,疏散寒邪,温经通络,适用于寒湿瘀阻经络所致腰椎间盘突出症,坐骨神经痛,腰肌劳损,腰肌纤维炎,风湿性关节痛,症见腰腿痛的,关节痛的,肢体活动受限的都可以。那么它这个涵盖的范围这个是非常广泛的,虽然这里边有一些疾病,疾病谱的变化已经有所改变,但是由于我们是一个大规模的四期临床研究,所以我们在研究中也研究了这些领域。

  5、腰痛宁胶囊市场销售和不良反应

  腰痛宁胶囊的销售情况,2002年到2015年的十几年里边,就生产了46亿粒。大家推算一下,大概是用了六千多万人。

  根据国家不良反映监测中心资料:截止到2014年的12月31日止发生不良反应一共有759例次,这个是很低的发生率。

  当然了这个都是相对比较重一点的不良反应,那么腰痛宁胶囊主要的不良反应,有这样几个方面,一个是消化系统占40%几,然后皮肤及附属组织也就是过敏,这个约占20%,心血管系统也占20%,其他的中枢神经系统、泌尿系统,呼吸系统、全身损害及其他的占的比例相对较低。

  6、腰痛宁胶囊药效和毒性动物实验

  腰痛宁胶囊也做了一些动物实验,药效和毒性试验工作。

  首先大鼠小鼠口服腰痛宁胶囊,有急性毒性这个作用,还有小鼠LD50这块都做了一些工作,来证明它在临床上还是相对安全,因为临床的用量,比如说昆明种小鼠LD50只相当于动物量的1/21,从文献里边我们还发现它的临床药物,一个是超微细粉腰痛宁胶囊 较普通的腰痛宁胶囊有更强的镇痛作用,这么一个结果,这是杨宇杰老师的。

  还有腰痛宁胶囊可以改善腰椎间盘突出症动物模型的运动障碍。还有咱们做了一个Meta分析,说腰痛宁胶囊在腰腿痛、风湿性关节炎及腰肌劳损等疾病Meta分析,一共16篇文献,是3414个观点,结论是腰痛宁胶囊对于腰腿痛和风湿性关节炎总有效率是高于其他疗法。还有一个腰痛宁胶囊对于腰椎骨关节炎有明显的镇痛和功能改善作用,并且存在着很好的量效关系。前面就是腰痛宁胶囊的基础的一些情况。

  7、腰痛宁胶囊再评价研究总体设计

  下面我们重点汇报一下腰痛宁胶囊按四期标准上市再评价的这部分研究设计,题目是:《评价腰痛宁胶囊治疗寒湿瘀阻经络所致的腰椎间盘突出症,坐骨神经痛,腰肌劳损,腰肌纤维炎、风湿性关节痛安全性和有效性的多中心临床研究》。

  它的试验目的:就是在广泛应用条件下,来考察腰痛宁胶囊临床应用的安全性,评价腰痛宁胶囊对于寒湿瘀阻经络所致的腰椎间盘突出症等疾病的止痛和功能改善作用。它的主要评价指标就是疼痛的改善、疼痛VAS评分、还有ODI等。

  研究的总体设计,一期样本量是按四期临床试验标准,我们计划纳入2280例受试者,因为腰痛宁胶囊是每次吃4到6粒,那么6粒组的和4粒组的,我们分别有240例随机对照试验,再加上4到6粒由临床医生自主决定是给4粒tid还是5粒tid还是6粒tid,这样的一共是1800例。

  这个实验是全国39家医院共同完成的,超过四期临床实验规定的30家,是符合四期临床试验标准的。

  受试者的选择,作为一个四期的单病开放的一个临床试验,它的纳排标准会较对照试验RCT分析的多。比如纳入标准,和RCT一样,这么几个病是必须符合诊断的。寒湿瘀阻症是必须能够辩证的,但是我也考虑到一部分西医医生他们可以不辩证就辨病,再有一个呢就是成人,18岁以上,排除标准也是相对来讲比较宽松的,不像Ⅱ、Ⅲ期上市前那么严格,因为它是在上市之后广泛应用条件下,如果太严格了,就违背了Ⅳ期临床试验的一个宗旨,那么治疗方案就是试验药物规格和用法,没有对照药,就是腰痛宁胶囊,每粒是0.3g,用法已经讲了,疗程是四周,我们在两周和四周分别设一个评价点,合并用药就是疼痛难忍的我们可以给对乙酰氨基酚来对症治疗。

  观察指标安全性的指标是:不良事件和不良反应的发生率。

  这点非常重要,然后我们还要重点观察,因为咱们在国家不良反应监测中心已经报告几百例的不良事件,这个用了几千万人次发生几百例的不良事件,那么我们这些不良事件都是应该重点观察的,还有生命体征,常规的血尿常规、肝肾功能等等,还有心电图。

  下面就是我们这次四期临床研究的一个记录:纳入受试者,一共39家单位都在咱们下面,5家打红的是参加两个随机对照实验的咱们全国的临床实验机构的机构专利来承担。

  最后是记录了2326例多多益善,其中组1(4粒组)和组二(5粒组)组三(6粒组)分别入选了954例,395例,977例,那么2322例进入FAS分析总体,2306例进入了PPS分析总体,2326例进入了SS分析总体,在整个实验接触过程中,各个中心都是按照咱们实验方面要求,受试者的基本情况,主要是FAS分析为例。

  男女比例呢,女性多于男性,女性占60%。

  已婚和未婚的呢,已婚的多,因为都是成年人吗,96%以上是已婚的。

  汉族和非汉族呢,汉族多,汉族也是92.81%。

  体力和非体力呢,差不多,因为体力劳动和非体力劳动对腰痛影响是比较大的。

  从年龄上来看,中年人45到59岁,上有老下有小这个发生率高,其他三个应该是50%,PPS的主体情况和FAS是基本相同的。

  既往史几粒组差不多,过敏史也差不多。

  疾病类型:腰椎间盘突出症可能发病率高,占36.22%,1/3都是腰突,还有中医症候辩证属于寒湿瘀阻证占96%,将近97%,辨病用药的只占百分之三点几,即便是百分之三点几也将近100例,因为咱们样品量低。

  8、腰痛宁胶囊再评价研究安全性

  首先汇报一下安全性的结果,安全的结果第一是总体及不同剂量的安全性,2326例受试者中一共是发生了43例的不良事件,不良事件的发生率1.85%。

  那么我们为什么要做这个四期临床评价,为什么说这样国家不良反应中心等于说是万分之一千分之一的不良反应发生率,因为他们肯定是有漏报的,

  咱们规范的临床研究没有漏报的,没有漏报的数据就会比不良反应监测中心数据不良事件的发生率要高的,这也正是咱们的优势。

  总体来看不良反应也是偏低的,整体不良反应仅仅为百分之一,那么不良反应的发生是1.42%,不良反应就是医生判断他们排除不了的有关都是不良反应,是1.42%,不同的剂量的不良事件和不良反应发生的事件就是这些,2326例受试者经过4周的治疗,我们做了一些血常规、尿常规、肝肾功能、心电图这些检查,在几粒组四粒、五粒、六粒这些剂量组它们之间都是有统计学差异的,咱们尽可能使不良事件或者不良反应暴露的更多,这也是对国家负责,对患者负责,不同人口学特征的安全性。

  从男女比例上来看,从汉族非汉族,从已婚未婚,差不太多,都是百分之一点几,有的是0。

  那么不同年龄段青年人、中年人、年轻老年人、还有老年人之间也差不多,但是老年人(75-89岁)不良事件的发生率是2.86%,比前几个比较要高出几个百分点,因为四期临床实验不是确证,它就是发现一些问题,如果发现一些信息,如果这些信息你觉得有必要深入研究,再进行无论是安全性还是学术性都可以单独的确证和实验来说明这个问题。

  体力劳动和非体力劳动,体力劳动的不良事件的发生率2.52%,也高出几个百分点,体力劳动的人可能是不良事件多一些,不良反应是一样。也可能体力劳动者他平时其他一些因素导致的,在试验时间,咱们认同为不良事件了,最后比较视为与试验无关,不同体质和药物过敏是过敏性体质或者是药物过敏这个情况,没有多大的比例。

  辨症用药和辨病用药的安全性,那么咱们看辨证用药是2253例,那么它不良事件不到2%,那么辨病用药不良事件发生率2.74%,所以辨病用药是不是提示有很高的一个风险,咱们也有待于确证,但是不良反应发生率反而又变成0了,那么不同病种的安全性。

  咱们选择了这些病种,也就是临床医生,因为咱们有些基层医院的参与,那么它就是按照过去传统的风湿性关节炎,刚才我跟张军教授还在探讨,风湿性关节炎现在已经被类风湿,已经被骨关节炎划分了,那么基层医院还是在这上头挂钩,就说这个不同病种的它的不良事件发生率,还是有一定的差异,那么可能对腰椎间盘突出症可能是高一些,这个是不是与咱们1/3的病例都是腰椎间盘突出症有关,也可以接下来试一试探讨。那么不同治疗方案,单用和联合使用,也就说有一些病腰痛宁胶囊是单独用,有一些是用其他药治疗效果不好加上的这就叫联合应用,那么联合应用的不良反应不良事件的发生率,都比单一的高,几个药同时应用不良反应发生率就可能增加。

  不同肝肾功能水平的安全性,那么肝功能主要是以ALT为代表,那么把小于1.5倍的参考值上限,被一般的认为第一个?水平以下和第一个?水平以上发生率来做一个比较,那么ALT在第一个?水平以上的超过1.5倍ULN的不良事件发生率只有23例里有1例,是4.3%它是高于肝功能正常的,那么肾功能也和肝功能相近,肌酐超出参考值上限和不超出参考值上限,超出参考值上限的一共只有21例,21例里只有1例,是4.46%,结果和肝功能异常使用相近,刚才我汇报的主要的安全性结果。

  9、腰痛宁胶囊再评价研究有效性

  那么我再汇报一下有效性的结果,第一个是不同适应病种的有效性,咱们选了6个病种,那么6个病种这个有效性是有一些差距的,这两周有什么差异,这四周有什么差异,这个临床价值待评估,我觉得也可能与腰腿疼突出症的因素有关系,78%,85%,80%与实际上单独都没有差异很大,因为咱们不是随机对照实验,这个是数值仅供参考,就是发现一些信息,认为这个信息有价值的专家重新制定方法切磋,没有价值忽略,那么刚才就是疼痛改善率,因为咱们主要治疗三个,疼痛改善率,还有疼痛VAS评分、还有ODI这三个,结果都是有效的。

  第二个是辨症应用和辨病应用有效性,那么辨证应用明显要高,辨症应用的是83.06%,而辨病应用是47.95%,所有中药还是应该需要辩证用药,这个是另外一个指标,那么不同治疗方案,就是单一和相应有效性,那么这个也是单用比加西药效果好,但是两周和四周差不多都是0.07,0.05几,都是那个附近。再有就是可以理解因为本来加上西药治疗效果不好的,有多大价值,待评估。

  这是第三个指标,第四个是不同人口学特征的有效性,不同性别83%,81%。那么不同年龄也没有统计学意义,但是四周要好于两周,这是不同年龄,不同肝肾功能受试者的有效性,那么这个对于不同肝功能水平的改善差不多,但是对于不同肾功能水平的却有一点点差别,这个CR水平超出参考值上限的,那么它这个有效率是61%,而在这个范围内的是82%,就说肾功能不好的稍差。对于合并疾病的比不合并疾病的有效率要偏低,两周有统计学差异,四周无统计学差异,这属于另外一个层面说明腰痛宁胶囊起效可能快一些。

  10、腰痛宁胶囊再评价研究结论

  我总结了一下,我再说说结论,讲的时候大概提了一下,以这一节为主,安全性结论,第一在广泛应用条件下,腰痛宁胶囊总的不良事件发生率1.85%,不良反应发生率为1.42%,没有发生新的、非预期的不良反应,也没有发现严重不良事件,这是总体结论。

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